日時：2005年9月21日（水）15:30-16:30
場所：柏総合研究棟
発表者：川原茂敬
所属：東京大学大学院薬学系研究科神経生物物理学教室　助教授（発表時）
タイトル：瞬目反射条件付けとその老化関連中枢障害解析への応用
キーワード：マウス、モデル動物、古典的条件付け、老化、小脳、海馬

書誌：川原茂敬，瞬目反射条件付けとその老化関連中枢障害解析への応用．ヒトセミナー要旨集, no.10, pp.1, 2005.
（本発表ならびに本要旨について引用する際は、こちらをご利用ください。）

要旨：
瞬目反射条件づけは、音を条件刺激(CS)、瞼への侵害刺激を無条件刺激(US)とする古典的条件づけの１つである。この学習には小脳−脳幹が必須であり、CSとUSが時間的に重ならない課題（痕跡課題）では海馬や大脳皮質に対する依存性も大きい。この学習はマウスからヒトまで種を越えた共通性を示すため、老化関連疾患の研究に強力な方法論を提供する。
　老化促進モデルマウス(Senescence-accelerated mouse)であるSAMP8P8を解析したところ、既に2ヶ月齢において遅延課題と痕跡課題の両方において顕著に学習が障害されていることが明らかとなった。この結果は、SAMP8においてはこの学習に必須な基本回路そのものが早期から障害されている可能性を示唆している。
　次に、2、6、12ヶ月齢の野生型マウスを解析したところ、12ヶ月齢において遅延課題における顕著な学習障害があることが明らかとなった。痕跡課題でも学習障害の傾向が認められたが、それほど顕著ではなかった。以上の結果は、マウスでは既に12ヶ月齢において老化による中枢神経障害が起きることが明らかとなった。さらに、この障害に対する背側海馬破壊の効果を調べたところ、遅延課題における顕著な学習障害が中程度に回復した。この結果は、この学習障害に対する海馬の関与を示唆している。

参考文献：
1. Kotani S, Kawahara S, Kirino Y, “Purkinje cell activity during classical eyeblink conditioning in decerebrate guinea pigs,” Brain Res., in press.

2. Takehara-Nishiuchi K, Kawahara S, Kirino Y, “NMDA receptor-dependent processes in the medial prefrontal cortex are important for acquisition and the early stage of consolidation during trace but not delay eyeblink conditioning,” Learn. Mem., 12, 606-614 (2005).

3. Takatsuki K, Kawahara S, Mishina M, Kirino Y, “Characterization of hippocampal theta rhythm in wild-type mice and glutamate receptor subunit delta2 mutant mice during eyeblink conditioning with a short trace interval,” Brain Res., 1063,159-167 (2005).

4. Kato Y, Takatsuki K, Kawahara S, Fukunaga S, Mori H, Mishina M, Kirino Y, “NMDA receptors play important roles in acquisition and expression of the eyeblink conditioned response in glutamate receptor subunit delta2 mutant mice,” Neurosci., 135, 1017-1023 (2005).

5. Toshiro Sakamoto, Kanako Takatsuki, Shigenori Kawahara, Yutaka Kirino, Hiroaki Niki, and Masayoshi Mishina1 “Role of hippocampal NMDA receptors in trace eyeblink conditioning,” Brain Res. 1039, 130–136 (2005).

6. Takehara K, Kawahara S, Munemoto Y, Kuriyama H, Mori H, Mishina M, Kirino Y, “The NMDA receptor GluRepsilon2 is important for delay and trace eyeblink conditioning in mice,” Neurosci. Lett., 364, 43-47 (2004).

7. Kotani S, Kawahara S, Kirino Y, “Purkinje cell activity during learning a new timing in classical eyeblink conditioning,” Brain Res. 994, 193-202 (2003)

8. Takehara K, Kawahara S, Kirino Y, “Time-dependent reorganization of the brain components underlying memory retention in trace eyeblink conditioning,” J. Neurosci. 23, 9897–9905 (2003).

9. Kotani S, Kawahara S, Kirino Y “Trace eyeblink conditioning in decerebrate guinea pigs,” Eur. J. Neurosci., 17, 1445-1454 (2003).

10. Takatsuki K, Kawahara S, Kotani S, Fukunaga S, Mori H, Mishina M, Kirino Y, “The hippocampus plays an important role in eyeblink conditioning with a short trace interval in glutamate receptor subunit delta2 mutant mice,” J. Neurosci., 23, 17–22 (2003).

11. Kishimoto Y, Fujimichi R, Araishi K, Kawahara S, Kano M, Aiba A, Kirino Y , “mGluR1 in cerebellar Purkinje cells is required for normal association of temporally contiguous stimuli in classical conditioning,” Eur. J. Neurosci., 16, 2416-2424 (2002).

12. Takehara K, Kawahara S, Takatsuki K, Kirino Y, “Time-limited role of the hippocampus in the memory for trace eyeblink conditioning in mice,” Brain Res., 951, 183-190 (2002).

13. Kotani S, Kawahara S, Kirino Y, “Classical eyeblink conditioning in decerebrate guinea pigs,” Eur. J. Neurosci., 15, 1267-1270 (2002).

14. Kanako Takatsuki, Shigenori Kawahara, Sadaharu Kotani, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina, and Yutaka Kirino (2002) Hippocampal damage disrupts eyeblink conditioning in mice lacking glutamate receptor subunit delta2,” Journal of Biological Physics 28, 539-547.

15. Kanako Takatsuki, Shigenori Kawahara, Hisashi. Mori, Masayoshi Mishina and Yutaka Kirino, “Scopolamine impairs eyeblink conditioning in the cerebellar LTD-deficient mice,” NeuroReport, 13, 159-162 (2002)

16. Yasushi Kishimoto, Shigenori Kawahara, Ryoko Fujimichi, Hisashi Mori, Masayoshi Mishina and Yutaka Kirino, “Impairment of eyeblink conditioning in GluRdelta2-mutant mice depends on the temporal overlap between conditioned and unconditioned stimuli,” Eur. J. Neurosci,. 14, 1515-1521 (2001).

17. Kishimoto Y, Suzuki M, Kawahara S, Kirino Y (2001) Age-dependent impairment of delay and trace eyeblink conditioning in mice. Neuroreport 12, 3349-3352.

18. Kishimoto Y, Hirono M, Sugiyama T, Kawahara S, Nakao K, Kishio M, Katsuki M, Yoshioka T, Kirino Y (2001) Impaired delay but normal trace eyeblink conditioning in PLCbeta4 mutant mice. Neuroreport 12, 2919-2922.

19. Takatsuki K, Kawahara S, Takehara K, Kishimoto Y, Kirino Y (2001) Effects of noncompetitive NMDA channel blocker MK-801 on classical eyeblink conditioning in mice. Neuropharmcol 41, 618-628.

20. Kishimoto Y, Kawahara S, Mori H, Mishina M, Kirino Y (2001) Long-trace interval eyeblink conditioning is impaired in mutant mice lacking NMDA receptor subunit epsilon1. Eur J Neurosci 13: 1221-1227.

21. Kishimoto Y, Kawahara S, Suzuki M, Mori H, Mishina M, Kirino Y (2001) Classical eyeblink conditioning in glutamate receptor subunit delta2 mutant mice is impaired in delay paradigm but not in trace paradigm. Eur J Neurosci 13: 1249-1253.

22. Kishimoto Y, Kawahara S, Kirino Y, Kadotani H, Nakamura Y, Ikeda M, Yoshioka T (1997) Conditioned eyeblink response is impaired in mutant mice lacking NMDA receptor subunit NR2A. Neuroreport 8: 3717-3721.